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断奶后腹泻是生猪生产中最大的经济损失来源之一。其主要特征是由大肠杆菌产肠毒素菌株引起的高腹泻发病率和生长迟缓。应激源，如在17-28天早期和突然断奶，会产生巨大的应激，导致肠道微生物群、宿主生理机制和粘膜免疫功能紊乱。在过去的5年里，肠道粘膜免疫反应受到极大的关注。粘膜上皮是胃肠道细胞，其健康不仅对猪的生长和发育很重要，而且这些上皮细胞（又称肠细胞）是猪体内最大的免疫器官，是对肠道微生物的第一反应者。
杯状细胞作为粘膜的一部分，可分泌粘液和粘蛋白，提供最初的屏障作用（图1，图2）（Varum等人2010和Pelaseyed等人2014）。粘膜上皮细胞也为该屏障提供粘蛋白（Maynard等人2012和Chase等人2012）。该屏障还包含肠细胞产生的抗菌肽（AMP）（图2）。这些抗菌肽由肠道内的微生物群以及免疫自然杀伤细胞（NK）和LTI细胞（图2）诱导（Chase等人2012）。抗菌肽（也被称为宿主防御肽，HDPs）是重要的分子家族，有助于形成化学屏障，以限制上皮表面的感染和攻击入侵细菌。在猪中，已鉴定了30多个HDP（Maynard等人2012）。抗菌肽是相对较小的阳离子肽，主要存在于粘膜表面和吞噬细胞中。它们的结构和抗微生物活性各不相同，在细胞调控过程中可进行功能性分化。一些HDP的浓度随着炎症或微生物感染的反应而增加。分泌性IgA（sIgA）是在固有层浆细胞分泌二聚体IgA并被输送到上皮细胞的粘膜表面时产生的（图2）（Maynard等人2012）。分泌型IgA通过凝集感染因子，防止感染因子附着于上皮细胞和中和毒素，在粘膜表面免疫中起着重要作用。内部粘膜层连同抗菌肽和分泌性IgA形成一个“杀灭区”，很少有病原体或共生体可穿过该区（图2）。 “杀灭区”与肠细胞紧密连接形成了对抗大肠杆菌和其他肠道病原体的“屏障”。
图1：肠道粘膜和粘蛋白屏障。粘液用深蓝色表示，细菌用红色点表示。改编自Pelaseed，T.等人（2014）。免疫学评论，260（1），8–20. 健康的粘膜防御和粘膜发育不良
图2.胃肠道的粘膜防御。不同的肠上皮细胞亚群（IECs）整合成连续的单细胞层，该细胞层通过紧密连接分为顶端和基底外侧区域。肠细胞以及潘氏细胞可感知微生物群以诱导抗菌肽（AMP）的产生。杯状细胞产生粘蛋白，形成致密的，高度交联的内部蛋白多糖凝胶，形成内部粘膜层和外部粘膜层。由于高浓度的杀菌抗菌肽，以及共生特异性分泌型IgA（sIgA），内部粘膜层在很大程度上不受细菌定植或渗透的影响，分泌型IgA从受体结合的基底外侧表面移动到内粘膜层。响应微生物群，先天淋巴细胞，淋巴组织诱导细胞（LTi）和自然杀伤细胞（NK），产生细胞因子，刺激抗菌肽产生并维持上皮屏障。改编自Maynard等，Nature 489,231-241 2012
免疫反应的其他成分也可能在预防粘膜表面各种类型的感染方面很重要。猪体内的中性粒细胞可大量迁移到肠腔中，以响应抗原抗体复合物并杀死大肠杆菌。中性粒细胞进入肠道后可导致乳铁蛋白、溶菌酶和阳离子蛋白的浓度增加。这些物质也可能有助于产生针对肠道细菌感染的免疫力（Maynard等人2012）。
断奶是仔猪的主要应激源。3周前断奶会对免疫系统和粘膜发育产生长期的负面影响。17-21天的早期断奶导致应激激素、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的长期增加，肥大细胞增多，导致肠粘膜功能障碍（Chase等人2012）。
图3。健康的粘膜防御和粘膜失调。肠道微生物群可促进三种程度的肠道感染防护。（I）定植点的饱和和微生物群对营养素的竞争限制了病原体与宿主组织的关联。（II）杀灭区 - 共生微生物通过驱动粘蛋白，免疫球蛋白A（IgA）和抗菌肽（AMP）的表达来促进屏障免疫，可进一步防止病原体与宿主粘膜接触。（III）微生物群增强对入侵病原体的免疫应答。这是通过促进T细胞和NK细胞表达IL-22来实现的，增加了上皮细胞对感染的抵抗力，并促进肠单核细胞（MK）和树突状细胞（DC s）分泌IL-1b，促进炎症细胞向感染部位的迁移。在不存在微生物群的情况下，竞争、屏障抵抗和对抗病原体入侵的免疫防御降低。Khosravi和Mazmanian，《微生物学现状》，2013年，16:221–22。
断奶日龄、转入到新环境以及突然断奶的应激会导致肠道微生物生态系统紊乱和降低对病原体进入的防御，导致疾病风险增加，特别是断奶后腹泻（Foushe等人2016年）。断奶后腹泻的特征是健康共生菌（即乳酸杆菌属）减少，致病性大肠杆菌增加（Foushe等人2016）。这会导致菌群失调，即在大肠杆菌等有害生物过度生长的情况下失去有益细菌（Foushe等人2016和Khosravi等人2013年）（图3）。然而，菌群失调不仅仅是微生物群的失调，还会导致“杀灭区”的消耗——粘膜层变薄，分泌型IgA和抗菌肽的数量急剧下降，从而使屏障变弱，使致病性肠毒性大肠杆菌与粘膜接触并引起疾病。导致发育不良和断奶后腹泻的一个主要因素是饲料和水摄入量低（Foushe等人2016）。断奶后厌食和脱水导致肠道结构变化，包括绒毛萎缩和隐窝增生，这进一步导致肠道屏障功能障碍（McLamb等人2013）。早期断奶（<20日龄）会导致先天免疫反应受损，中性粒细胞和炎症细胞因子数量较低，这是控制断奶后大肠杆菌感染所必需的（McLamb等人2013）。更糟糕的是，断奶期间产乳酸菌（乳酸杆菌）的减少会增加肠道pH值，增加疾病易感性，因为肠道pH值低对大肠杆菌具有杀菌作用（Fouhse等，2016）。 增加断奶仔猪共生微生物和减少机会致病菌的应用研究旨在最大限度地减少菌群失调。
来源：pig333
